硬皮病（SSc）是一种自身免疫性疾病，其特征在于血管病变和纤维化，伴有多器官受累。间质性肺病（ILD）和肺动脉高压等肺部并发症导致发病和死亡。高达90%的硬皮病患者其高分辨率CT扫描（HRCT）可见间质改变，40~75%的患者有肺功能检查（PFT）异常。在患者出现感知的症状前，通常会出现异常的HRCT和检查结果，并且早期诊断需要警惕监测这些患者。本文将探讨硬皮病相关的间质性肺病（硬皮病-ILD）的诊断和治疗。

SSc-ILD的临床特点

有轻度间质性肺病的患者初始时可能无症状，但随着肺纤维化的进展，患者经常出现劳力性呼吸困难和乏力。虽然劳力性呼吸困难和疲劳可能提示肺动脉高压，但干咳主要与肺间质改变一起出现。干咳通常与肺弥散量和呼吸困难程度相关。体格检查时常闻及干啰音。在长期缺氧的患者中可见杵状指。

影像学特点

HRCT相较于普通CT或胸片具有较高的灵敏度。HRCT上最早可见的间质性改变是下叶肺重力依赖区（或背段）高密度边界欠清的胸膜下新月形。SSc-ILD最常见和不同的影像类型是非特异性间质性肺炎（NSIP）。其特征在于肺外周和基底分布的磨玻璃影。牵拉性支气管扩张的肺纤维化随疾病进展而发生，在HRCT上表现为纤维化NSIP类型。在不到25％的患者中可见典型的胸膜下保留的磨玻璃影。虽然NSIP是常见类型，但在25-40％的病例中也可见寻常间质性肺炎（UIP）的常见征象，如蜂窝状，纤维化和牵拉性支气管扩张。重力依赖区的实变过程或纤维化也可能提示这些患者具有食管功能障碍相关的复发性吸入。

SSc-ILD肺功能检测

所有患者都应在症状刚出现时，进行完整的肺功能检查，包括肺活量测定，肺容量和一氧化碳弥散量（DLCO）。FVC或总肺容量（TLC）低于预测值的80％表明限制性通气。减少DLCO和减少肺容量的组合表明ILD。

在早期无症状疾病或肺动脉高压中可以看到DLCO与正常肺容量的孤立性减少。相似地，FVC/DLCO比率≥1.6提示肺动脉高压。

SSc-ILD活检

很少需要活组织检查来诊断SSc-ILD。如果需要，开胸肺活检应优于经支气管活检。在SScILD中最常见的肺损伤类型称为NSIP，其特征在于不同程度的炎症和纤维化。早期疾病通常以炎症或细胞NSIP为特征。随着纤维化严重程度的进展，纤维化NSIP可能是主要的表现。NSIP中的纤维化具有时间性，这与UIP中的纤维化不同。很少有SSc-ILD患者具有与特发性肺纤维化相关的UIP组织病理学。

治疗时机

组织病理学模式不能预测疾病进程以及生理严重程度。已经利用HRCT和PFT开发了简化的分类系统。应考虑尽早治疗，特别是患有晚期疾病和具有高进展风险的患者。在考虑开始治疗和选择合适的药物时，必须权衡大型随机临床试验中提到改善与药物毒性的可能性。

初始治疗

选择合适的药物需权衡适度的获益和潜在的药物毒性。霉酚酸酯（MMF）和环磷酰胺（CYC）是最常用的治疗SSc-ILD的非选择性免疫抑制剂。利妥昔单抗通常用于难治性病例。在对药物治疗无反应的患者可以考虑肺移植。自体干细胞移植和抗纤维化剂正作为未来疗法进行研究。

环磷酰胺（CYC）是首个被研究的免疫抑制剂，目前是治疗硬皮病-ILD的MMF的二线药物。使用环磷酰胺的证据来自SclerodermaLungStudyI（SLSI），比较口服CYC与安慰剂治疗12个月。环磷酰胺组患者的肺功能有适度的改善，并维持至24个月。环磷酰胺组与安慰剂组在12个月时FVC的平均差异为2.53%（95%CI0.28-4.79，p0.03）。治疗组患者还报告了呼吸困难和健康相关的生活质量改善。然而，环磷酰胺组患者的不良事件发生率较高，包括血尿、肺炎、血细胞减少和恶性肿瘤。

尽管临床试验基于体重口服环磷酰胺给药12个月，但大多数机构建议每月静脉注射CYC治疗6个月，以减少累积毒性。环磷酰胺输注的初始剂量基于体表面积。需要每月监测全血细胞计数、肾功能和尿液分析。CYC治疗的患者也应考虑进行PCP预防。磷酰胺治疗时辅助使用低剂量糖皮质激素具有争议，小的观察性研究显示了一些获益，应根据具体情况加以考虑。

霉酚酸酯（MMF）含有霉酚酸，它是一种淋巴细胞抑制剂，具有免疫调节和抗纤维化特性。基于SclerodermaLungStudyII（SLSII）的结果，现将其视为硬皮病-ILD患者的一线治疗。SLSII显示，MMF相较于CYC毒性更小，耐受性更好，是CYC的有效替代品。这是一项随机对照试验，比较MMF治疗24个月vs口服环磷酰胺治疗12个月。在第2年时两组的FVC和呼吸困难评分均有适度所改善。由于不良事件，MMF组25%的患者以及CYC组50%的患者提前中止治疗。MMF的耐受性优于CYC，基于药物停药时间较长，白细胞减少症和血小板减少症的发生率较低。除了不劣于环磷酰胺外，小型非随机试验也表明MMF可能阻止硬皮病相关ILD的进展。然而，由于SLSII缺乏安慰剂组，因此很难估计MMF对疾病自然进展的绝对影响。为了解决这一局限性，最近的一项分析将SLSII的MMF组患者（n=69）与SLSI的安慰剂组患者（n=79）进行了比较。该研究显示，在调整疾病严重程度后，与安慰剂组相比，在2年时，MMF组患者的FVC、DLCO和呼吸困难评分均有所改善，疗效在首个12个月时最大。这些结果进一步支持使用MMF治疗SSc-ILD。

参考文献

[1]TashkinDP,RothMD,ClementsPJ,etal.Mycophenolatemofetilversusoralcyclophosphamideinscleroderma-relatedinterstitiallungdisease(SLSII):arandomisedcontrolled,double-blind,parallelgrouptrial.LancetRespirMed.,4:–.

[2]TashkinDP,VolkmannER,TsengC-H,etal.Improvedcoughandcough-specificqualityoflifeinpatientstreatedforscleroderma-relatedinterstitiallungdisease:Resultsofsclerodermalungstudyii.Chest.,:–.

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